幹細胞(真的)來了

胚胎幹細胞的點石成金術
作者:Jun-An Chen
2007/06/08

幹細胞的魔術師們再度向世人展現不可思議的胚胎幹細胞點石成金術，這回他們把體細胞 ”返老還童”變成胚胎幹細胞了!

在生命科學研究的領域裡，大概很能再找到一個比“胚胎幹細胞”還要炙手可熱的話題。生物學家對胚胎幹細胞愛不釋手，因為到目前為止，沒有任何一種成體幹細胞能比胚胎幹細胞更具分化的全能性。生物學家目前已能利用各種適當的細胞訊息傳遞分子，在培養皿裡忠實地將胚胎幹細胞引導成為各種不同的體細胞 (像是運動神經元，多巴胺分泌神經元，肝臟細胞等)。這也是為何大家對於胚胎幹細胞寄予厚望，希望有朝一日胚胎幹細胞能完成治癒人類各種難纏的神經退化性疾病以及糖尿病的夢想。然而，相對於生物學家對胚胎幹細胞的愛不釋手，宗教人士卻對胚胎幹細胞的研究恨之入骨，因為要建立人類胚胎幹細胞株，首先必須先摧毀來自臨床使用剩餘的體外人工受精胚囊 (blastocyst)，然後再從內質團 （inner cell mass) 裡分離出幹細胞培養。雖然生物學家認為此時的胚囊尚未具有神經系統，根本稱不上是“胚胎”，但摧毀任何形式的授精卵，還是具有一定程度的道德爭議。因此，如何能在這場愛恨交加的掙扎裡尋覓一個平衡點，就成為當前研究以及使用胚胎幹細胞的一門重要課題。

2003年時，英國劍橋大學的 John Gurdon研究小組發現，如果將已完全分化的小鼠胸腺細胞注射至非洲爪蟾的卵母細胞時，卵母細胞的某種天然神奇配方會重新設定胸腺細胞並讓其開始表現胚胎幹細胞的特殊轉錄因子 - Oct4 (1)。這項突破性的研究開啟了胚胎幹細胞點石成金術的濫觴。2006年時，日本京都大學山中伸（Shinya Yamanaka) 教授的研究小組進一步解開這個神奇配方，根據他們的研究結果，只需要將四種基因 -Oct3/4, Sox2, c-Myc, Klf4- 送入已完全分化的纖維母細胞，即可以把纖維母細胞重新設定變回幹細胞。他們將這種 ”返老還童”的重新設定細胞稱之為”誘導式多能性幹細胞” (induced pluripotent stem cells, iPS cells) (2)。 iPS細胞的特質類似胚胎幹細胞，只要經由特殊訊號分子的引導，即可將它們轉換成為各種體細胞 (神經細胞或肝臟細胞)。更重要的是，移植到小鼠皮下組織的 iPS細胞也會導致畸胎瘤 (teratomas)，這也是胚胎幹細胞的一個重要特質。

許多幹細胞的研究學者對這項石破天驚的研究成果存著半信半疑的態度，畢竟四個轉錄因子就可以點石成金的確是太不可思議。然而，山中伸的研究小組在這星期又發表了第二代改良的 iPS細胞 (3)。第一代的 iPS細胞的基因甲基化程度與胚胎幹細胞有著顯著的差異。此外，第一代的 iPS細胞並沒有辦法和成鼠形成嵌合體 (chimera)。為了能更精確地將纖維母細胞完全的轉變成真正的胚胎幹細胞，他們這次還是使用原本的四個轉錄因子，但卻利用另一個特異表現在胚胎幹細胞裡的分子 -Nanog作為鑑定 iPS細胞的標記。另外，他們也在 Nanog載體後接上一段抗藥性基因，如此唯有真正被轉型成功的iPS細胞在加了抗生素的培養皿內才可以生存下來。利用這個改良方式所得到的第二代 iPS細胞不但俱有和胚胎幹細胞幾乎雷同的基因印痕 (imprinting) 模式，它們也可順利地和成鼠形成嵌合體並產生後代。這項結果顯示藉由體細胞 ”返老還童”的第二代 iPS細胞已經跟胚胎幹細胞幾乎是具有一模ㄧ樣的特質了!更令人興奮的是，另外兩個美國的實驗室也利用這四個相同的轉錄因子成功地將體細胞轉變成iPS細胞 (4-5)，他們的實驗數據也幾乎完全符合山中伸研究小組發表的結果。這些幹細胞魔術師已儼然成為貨真價實的胚胎幹細胞煉丹士!

筆者去年發表在 Sciscape的“幹細胞的魔術師 - 解開長生不老的轉錄迴圈”文末提到: 這三篇論文已初步地解開幹細胞”永保青春”的神祕面紗，接下來如何利用這個”幹細胞轉錄程式”讓其他體細胞可以”返老還童”變成幹細胞將是更大的挑戰。未來如果能比較癌症細胞，體細胞，與幹細胞在染色質和組蛋白間的協調有何異同，更能實質的為臨床醫學帶來莫大的貢獻。但筆者萬萬沒想到不到一年的光景，這樣的夢想就能完全實現!身為一位科學家，看到這樣的實驗結果固然異常興奮，但看著生物學者與上帝幾乎就是一步之遙時，不免感嘆: How far can we go?